Geschichte des Diabetes mellitus

1550 v. Chr.

Bereits im alten Ägypten wurden auf einem nach seinem Entdecker benannten Papyrus Ebers die für Diabetes typischen Krankheitssymptome dokumentiert. In diesem 3500 Jahre alten Dokument wurden Diätmaßnahmen beschrieben um den „Überfluss an Harn“ zu beeinflussen. Bis heute streiten sich allerdings die Historiker, ob hier tatsächlich der Diabetes mellitus gemeint ist.


300 v. Chr.

In alten Schriften aus Indien gibt es relativ sichere Beschreibungen einer diabetischen Erkrankung. Beachtenswert ist, dass der Inder Susruta bereits zwischen zwei Typen dieser Erkrankung unterscheidet: Einer, der bei der wohlhabenden und gut genährten Bevölkerung auftrat, und der andere, die vor allem magere Menschen betraf und rasch zum Tod führt. Als Therapie wurde für die zweite Form eine „Reismast“ empfohlen.

130 n. Chr.

Der griechische Arzt Aretaios von Kappadokien beschreibt erstmals klar und eindringlich die Symptome des Diabetes, insbesondere wie sie sich unbehandelt auswirken. Als Ursache vermutete Aretaios eine akute Erkrankung des Magens. Seine Therapievorschläge konzentrierten sich daher auf eine Reinigung des Magens. Dies waren sowohl Mittel die äußerlich auf den Bauch zu legen waren, aber auch eine Diät in Form von Milchkuren, Wein, Backobst und Abführmittel.


„Eine rätselvolle Krankheit ist der Diabetes, und nicht sehr häufig bei den Menschen. Fleisch und Bein schmilzt im Urin zusammen, Feuchtigkeit und Kälte ist die Veranlassung wie bei der Wassersucht, aber die Flüssigkeit geht auf dem gewohnten Weg durch Nieren und die Blase ab.
Die Kranken hören nie auf Harn zu lassen, sondern wie aus geöffneten Schläuchen rinnt es unaufhörlich.
Über die Entstehung und Entwicklung der Krankheit dauert es einige Zeit, aber sind die Symptome erst vollkommen ausgebildet, so befindet sich auch der Mensch am Ende seiner Tage, denn dann nimmt die Abzehrung rasch überhand, und nach einem elenden und schmerzvollen Leben erfolgt der schnelle Tod.
Die Kranken haben einen unauslöschlichen Durst und trinken und harnen sehr viel. Indessen übersteigt die Quantität des gelassenen Urins doch noch die des Getränks.
Versuche auch nicht, sie vom Harnen oder Trinken abzuhalten, denn wenn sie auch nur auf kurze Zeit sich des Trinkens enthalten, so wird alsbald der Mund trocken, der Körper verdorrt und es ist ihnen, als wenn die Gedärme verbrennen. Sie führen ein elendes, weinerliches Leben und sterben nach gar nicht langer Zeit, denn der Durst quält sie wie loderndes Feuer. Im Beginn der Krankheit ist der Mund trocken, der Speichel weiß und schaumig wie bei durstenden Menschen, aber noch ist kein Durst vorhanden. Nimmt das Übel zu, so tritt eine zwar geringe, aber beißende Hitze in den Eingeweiden auf. Der ganze Körper magert ab, der Urinabgang wird reichlicher, der Durst wird immer heftiger“.


600 n. Chr.

In dieser Zeit beschrieb der Inder Charaka in seinem Werk „Charaka Samhita“ die Erkrankung „Madhumeha“ (Honigharn) oder „Iksumeha“ (Zuckerrohrharn).

Die Ärzte nutzen in dieser Zeit zur Diagnoseerstellung Ameisen oder Insekten. Honigsüßer Harn lockte Ameisen an, womit die Diagnose bestätigt wurde.

"Du hast einen Patienten, der Harn lässt wie ein brünstiger Elefant, dessen Harn Honigharn oder Zuckerrohrharn heißt und dessen Urin süß schmeckt und die Ameisen und Insekten anlockt."


16. Jahrhundert

Der Schweizer Reformer der mittelalterlichen Medizin Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493 – 1541), bekannt unter dem Beinamen „Paracelsus“, stellte neue Theorien über die Ursache des Diabetes auf.


„Diabetes ist eine Allgemeinkrankheit, ein Verderbnis der Körpersäfte (Blut), die in die Nieren übergeht, diese erhitzt und starke Urinausscheidung verursacht.“

Paracelsus erhitzte Urin einer diabetischen Person und fand weißes Pulver. Er war daher der Ansicht, dass die Zusammensetzung des Blutes bei Diabetikern verändert ist. Er stellte die These auf, dass diese salzähnliche Substanz „….den Durst der Nieren verursacht und den Wasserdurchlauf bringt“. Obwohl er über die Süße des Urins nicht veröffentlicht hat, behandelte er seine Patienten mit Hungerkuren.


17. Jahrhundert

Durch den englischen Medizingelehrten Thomas Willis (1621-1675) wurde der süße Geschmack des Harns, der bereits 2000 Jahre vorher durch Susutra beschrieben wurde, wiederentdeckt. Er stellte fest „Der Diabetes ist ein Affekt des Blutes und zuerst ist der Zucker im Blut und dann erst im Urin“. Zur Diagnose empfahl Willis, dass der Urin durch Abschmecken zu identifizieren ist. Erstmals bemerkte Willis einen Zusammenhang zwischen Diabetes und sozialwirtschaftlichen Zusammenhängen in den unterschiedlichen Gesellschaftsschichten. Er beschrieb zwei Arten der Erkrankung: eine heilbare und eine unheilbare. Als Therapie empfahl er Zitronenwasser, Reis, schleimige Pflanzen und Gerste vermischt mit Milch.


1685 ging der Schweizer Arzt (1653-1727) Johann Conrad Brunner der Frage nach: Ist die Bauchspeicheldrüse lebenswichtig oder nicht? Er entfernte dazu bei Hunden die Bauchspeicheldrüse und beobachtete was passieren würde. Er stellte fest, dass die Tiere zunächst großen Durst entwickeln und viel Urin lassen, sich die Symptome aber wieder zurück entwickelten. Doch dass was er sehen wollte, das trat nicht ein. Die Tiere starben nicht und so wurde die Bauchspeicheldrüse als ein nicht lebenswichtiges Organ erklärt. Doch was war passiert? Erst gut 200 Jahre später konnte nachgewiesen werden, dass kleinste Reste der Bauchspeicheldrüse genügen, um eine ausreichende Versorgung des Körpers zu gewährleisten. Brunners Versuche waren unvollständig gewesen, er hatte Reste des Organs in den Tieren zurückgelassen, deshalb konnte er zu diesen fatalen Schlussfolgerungen kommen.


18. Jahrhundert

1776 wies der englische Arzt Matthew Dobson (1745-1784) nach, dass Diabetiker sowohl im Blut, als auch im Urin zuviel Zucker haben "...vom Geschmack dem braunen Zucker gleich. Ich glaube, daß beim Diabetes stets eine zuckerähnliche Masse ausgeschieden wird. Diese, und dafür spricht der süße Geschmack des Blutserums, ist schon im Blute präformiert."


Der englische Arzt Francis Home (1719-1813) entdeckt 1780 eine Methode zum Nachweis von Zucker. Durch Zusatz von Hefe wird der im Urin von Diabetikern enthaltene Zucker zur Gärung gebracht. Home stellte nach beendeter Gärung fest, dass der süße Geschmack des Urins verschwunden war.


Der englische Militärarzt John Rollo (1749-1809) konnte indirekt Zucker im Blut nachweisen. Er stellte fest, dass Blutproben von Gesunden nach vier Tagen Spuren von Fäulnis zeigten, von Diabetikern jedoch nicht. Versetzte man aber Blutproben von Gesunden mit Kolonialzucker, so wurde auch hier die Fäulnis gestoppt. Rollo entwickelte eine kohlenhydratarme Diät, welche er an dem übergewichtigen Captain Meredith erfolgreich testete. Die Diät bestand aus Milch und Kalkwasser zum Frühstück und Nachtessen, zu Mittag einen Pudding aus Schweineblut und zum Abendessen gut abgehangenes möglichst schon ranziges Fleisch. Er beobachtete, dass der Zuckergehalt im Urin wieder anstieg, wenn sein Patient Apfelkuchen oder Bier zu sich nahm. Er zog aus dem Experiment den Schluss, dass es sich um eine Erkrankung des Verdauungstraktes handelt.


19. Jahrhundert

1835 gelang es dem Italiener Felice Ambrosiani (1790-1843), aus dem Blut und dem Urin von Diabetikern Zuckerkristalle zu isolieren.


1838 wird von den Franzosen Peligot und Bouchardat unabhängig voneinander der Nachweis geführt, dass es sich bei diesem Zucker um Glucose handelt.


In Frankreich machte Apollinaire Bouchardat (1809-1886) die Entdeckung, dass während der Belagerung von Paris (1870-1871) viele Diabetiker infolge der Unterernährung harnzuckerfrei wurden. Er gab daher die Empfehlung „Iss so wenig wie möglich“.


Der Durchbruch in der Diabetes Forschung begann als, 1869 der deutsche Paul Langerhans (1847-1888) eine Inselförmige Zellstruktur in der Bauchspeicheldrüse entdeckte, deren Funktion ihm aber unbekannt blieb.


1889 entfernten der Straßburger Pharmakologe und Internist Joseph Freiherr v. Mering (1849-1908) und der Internist Oskar Minkowski (1858-1931) die Bauchspeicheldrüse bei Hunden. Im Gegensatz zu Brunner vor 200 Jahren entfernten sie das Organ jedoch vollständig. Die Tiere zeigten daraufhin die typischen Symptome eines Diabetes wie übermäßigen Durst, große zuckerhaltige Harnmengen und Abmagerung trotz reichlicher Nahrungszufuhr und verstarben sehr schnell. Damit galt die Bauspeicheldrüse wieder als lebenswichtiges Organ, die Erkrankung wurde als Pankreas-Diabetes bezeichnet. In weiteren Arbeiten entdeckten sie zudem das Auftreten von Aceton im Harn, die Acetonurie. Minkowski konnte auch zeigen, dass die diabetischen Symptome ausbleiben, wenn man den Versuchstieren Teile der zuvor entfernten Bauchspeicheldrüse wieder unter die Haut pflanzte. In der Folgezeit begann das Wettrennen zur Identifizierung des lebenswichtigen Pankreasextraktes.


Noch Anfang des vergangenen Jahrhunderts glich die Diagnose "zuckerkrank" einem Todesurteil. Vor allem Kinder waren davon betroffen.


20. Jahrhundert

1908 extrahierte Georg Ludwig Zuelzer (1870-1949) einen Pankreasextrakt von Kälbern Obwohl das Präparat „Acomatol“ zu wirken schien, wurde es wegen starker Nebenwirkungen bald nicht mehr verwendet. Zuelzer verbesserte die Reinigung seines Präparates und wendet es im Tierversuch weiter an. Die Folgen: Zittern, Schweißausbrüche und beschleunigter Herzschlag. Ob hier möglicherweise nur eine Hypoglykämie beobachtet wurde, ist bis heute ungeklärt.


Der Durchbruch gelang schließlich 1921. Der kanadische Chirurg Frederick Banting (1891-1941) vermutete, dass die im Pankreasextrakt vorhandenen Verdauungssäfte auch den glucosesenkenden Stoff zerstören. Daher versuchte er, anders als Minkowski nicht den Pankreas zu zerkleinern, da dann die Verdauungssäfte alles zerstören würden. Gemeinsam mit Charles Best (1899-1978) verschloss er den Ausführungskanal der Bauchspeicheldrüse, so dass diese sich selbst verdaute, mit Ausnahme der scheinbar besonders geschützten Inselzellen. Mit dem so gewonnene Extrakt „Isletin“ wurde zunächst ein Hund erfolgreich behandelt. Zusammen mit dem Biochemiker James Bertrand Collip (1892-1965) extrahierten und reinigten sie anschließend erstmals größere Mengen von größtmöglicher Reinheit aus Pankreasgewebe von Kälbern vom Torontoer Schlachthof.


Die erste Behandlung eines Menschen erfolgte 1922 bei dem 13-jährigen Leonhard Thomas, der seit anderthalb Jahren an Diabetes litt und bereits ins Koma gefallen war. Direkt nach der Behandlung sank der Blutzuckerspiegel rapide ab – das Kind wird gerettet. Noch im gleichen Jahr tritt eine Vereinbarung zwischen der Universität Toronto und der Firma Lilly in Kraft zur professionellen Herstellung von Insulin.

Frederick Banting und John McLeod, Leiter des Instituts für die Entdeckung des Insulins erhielten 1923 für ihre Arbeit den Nobelpreis für Medizin. Der an der Isolierung von Insulin maßgeblich beteiligte Physiologiestudent Charles Herbert Best hingegen bleibt bei der Ehrung unberücksichtigt. Banting und McLeod teilten ihren Preis jedoch freiwillig mit Best und Collip. Im gleichen Jahr beginnt die industrielle Herstellung von Insulin unter der Aufsicht des Insulinkomitees, dem Prof. Minkowski vorsteht.

In den folgenden Jahrzehnten wurde Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen großtechnisch gewonnen. Rinder- und Schweineinsulin unterscheiden sich vom menschlichen Insulin nur geringfügig, beim Schwein ist nur eine, beim Rind sind drei Aminosäuren durch andere Aminosäuren ersetzt. Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, wurde weiter versucht, menschliches Insulin zu produzieren, da die Behandlung mit unmodifiziertem tierischen Insulin oft zu schwerwiegenden immunologischen Nebenreaktionen führte (siehe 80er Jahre). Der weltweit zunehmende Bedarf an Insulin konnte langfristig auch nicht aus tierischen Quellen gedeckt werden. Allein zur Deckung des Jahresbedarfs für einen Diabetiker müssten 50 Schweine geschlachtet werden.


1926 Entdeckung der blutzuckersenkenden Wirkung von Biguaniden.


1936 entwickelt Hans Christian Hagedorn (1888-1971) ein Verfahren, durch dass die mehrmals tägliche Insulininjektion auf zweimal reduziert werden kann. Das Insulin wird dabei an das Eiweiß Protamin (stammte aus dem Sperma bestimmter Fischarten) angelagert, wodurch eine verzögerte Wirkung mit einem Insulindepot erreicht werden konnte. Dieser Mechanismus wird auch heute noch genutzt (NPH-Insulin; Neutrales Protamin Hagedorn). Weitere Verfahren wurden entwickelt, wodurch dem Insulin Zinkionen zugefügt wurden, ein System, das auch die gesunde Bauchspeicheldrüse nutzt, um Insulin zu speichern.


1940 wird von der Firma Hoechst mit den Surfen-Insuline ein neues Depotinsulin entwickelt. Die bei den bisherigen NPH-Insulinen und den Zinkinsulinen bestehenden Nachteile durch einen ungenaue Dosierung bei unzureichender Durchmischung, konnten bei den Surfen-Insulinen, da sie in einer klaren Lösung vorliegen, verhindert werden.


1941 Clinitest^® der Firma Bayer kommt auf den Markt. Auf einer Tablette wird etwas Harn aufgebracht, so dass der ungefähre Blutzucker bestimmt werden konnte.


1942 entdeckt Lobatire die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen.


1955 analysierte der Brite Frederick Sanger nach 10-jähriger Forschungsarbeit den chemischen Aufbau des Rinderinsulins. Diese Arbeit stellte die Grundlage für die synthetische Herstellung von Insulin dar. Sanger erhielt 1958 den Nobelpreis für Chemie für seine Arbeit.


1955 Einführung der Sulfonylharnstoffe zur Behandlung des Diabetes.


1960 Nicol und Smith analysieren die Struktur des Humaninsulins.


1965 erschien in einer amerikanischen Fachzeitschrift ein Artikel über Dextrosit dem ersten Teststreifen zur Blutzuckermessung. Es folgt eine kontroverse Diskussion um die Gefahren der Selbsttestung durch Menschen mit Diabetes. Die Empfehlung bekannter amerikanischer Diabetologen lautete: Striktes Nein zur Selbsttestung.


1967 wurde die bisherige Mischung von Schweine- mit Rinderinsulin auf die Isolierung von reinem Schweine- bzw. Rinderinsulin umgestellt. Da Schweineinsulin in nur einer Aminosäure vom Humaninsulin abweicht ist dieses viel verträglicher. Durch eine zusätzliche Verbesserung der Reinigung der Insuline konnte die Zahl der Resistenzen und Allergien stark reduziert werden.


1969 Einführung des ersten tragbaren Blutzuckermessgerätes durch die Firma Bayer.


1977 Einführung des HbA1c Tests.


1980 wurde die erste richtige Insulinpumpe in Deutschland vorgestellt. Die Promedeus der Firma Siemens war auf Insulin geeicht und gab eine konstante Basalrate ab. Zuvor wurden Ende der 70er Jahre Pumpen wie der Mill-Hill-Infusor oder der Auto-Syringe 6c eingesetzt, die bereits seit längerer Zeit für die Schmerztherapie genutzt wurden. Diese Pumpen waren nicht auf Insulin geeicht. Die Anpassung der Basalrate erfolgte durch Änderung des Mischungsverhältnisses von Insulin und Kochsalz, der Bolus wurde durch Drehen an einer Schraube abgegeben.

Seit den 80er Jahren gibt es sogenanntes Humaninsulin. Bis zu diesem Zeitpunkt erfolgte die Behandlung ausschließlich mit tierischen Insulinen. Humaninsulin lässt sich durch zwei Herstellungsverfahren gewinnen: 1. Durch biotechnische semisynthetische Herstellung aus Schweineinsulin. Human- und Schweineinsulin unterscheiden sich in nur einer Aminosäure. Durch den Austausch dieser Aminosäure wird aus Schweineinsulin biotechnologisch Humaninsulin hergestellt. 2. Durch gentechnologische Herstellung von rekombinanten Insulin. Die gentechnologische Herstellung ist nicht auf tierisches Ausgangsmaterial angewiesen, was die Kosten erheblich reduziert. Man verwendet eine synthetisch hergestellte DNS. Die Biosynthese erfolgt mit Hilfe von Bakterien (Escherichia coli) oder Hefe (Saccharomyces cerevisiae).


1982 fand die Einführung von gentechnisch hergestelltem Humaninsulin durch die Firma Lilly statt. Die biosynthetische Herstellung erfolgte mit Hilfe von Bakterien.


1984 wurde kam die Insulinpumpe Hoechst MRS1-Infusor auf den Markt. Im Gegensatz zur bisherigen eher „experimentellen“ Insulinpumpen-Therapie war jetzt die Möglichkeit einer „versorgenden“ Insulinpumpen-Therapie gegeben. Erstmals konnte mit der MRS1 eine stündliche Basalrate programmiert werden. Zudem gewährleisteten zahlreiche Alarmsysteme die notwendige Sicherheit. Mit der Entwicklung von H-Tronin 100 stand zwei Jahre später ein spezielles Pumpeninsulin zur Verfügung, dass durch seine höhere Stabilität eine bessere Fließfähigkeit aufwies und damit weniger störanfällig war.

1985 wurde mit dem Novo-Pen 1 der erste Insulinpen in Deutschland eingeführt. Der Pen hatte jedoch keine Dosisvorwahl und war nur für 1,5 ml Ampullen geeignet, wurde aber aufgrund seiner geringen Größe und seines Aussehens sehr geschätzt.


1996 sind die ersten gentechnisch veränderten Insuline (Insulinanaloga) verfügbar. Das erste Insulin war Insulin Lispro. Durch die Veränderung einer Aminosäure wurde ein schnellerer Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkdauer erreicht als bei Humaninsulin.


2000 war mit Glargin das erste langwirksame Insulinanaloga verfügbar.


2006 wurde das erste inhalative Insulin der Firma Pfizer in den USA und Europa zugelassen. Das Mittel ist laut Hersteller besonders für Typ 2 Diabetiker geeignet, die ergänzend zu den blutzuckersenkenden Tabletten Insulin zu den Mahlzeiten benötigen. Das rasch wirksame Insulinpulver wird mit Hilfe eines Gerätes inhaliert.