Die Entwicklung der Selbstinjektionsgeräte

Vor fünfzig Jahren wurde mit dem Aufkommen der Biotechnologie eine neue Ära neuartiger Arzneimittel eingeläutet. Da komplexe Moleküle für eine orale Verabreichung ungeeignet waren, wurden Systeme auf Injektionsbasis benötigt, um das Medikament entweder direkt in den Blutkreislauf oder unter die Haut zu bringen.

Der letztgenannte Weg, die subkutane Injektion, führte zur Entwicklung von Geräten zur Selbstinjektion, mit denen der Patient das Medikament sicher und bequem selbst einnehmen kann.

Zunächst waren die meisten dieser Geräte für die Insulinverabreichung, deren Design von Kugelschreibern inspiriert war, Geräte mit vorgefüllten Patronen, die das Medikament enthielten. Mit dem Aufkommen der vorgefüllten Spritze (PFS) trat die Selbstinjektion in den Bereich der Einzeldosen ein, angetrieben durch die Notwendigkeit, nicht konservierte Formulierungen von monoklonalen Antikörpern zu verabreichen. Zunächst herrschten wiederverwendbare Systeme vor, und der Gesamtbedarf an Geräten war aufgrund der langen Lebensdauer und der begrenzten Gesamtnachfrage vergleichsweise gering. Damals galten diese Geräte als funktionale Sekundärverpackungen, die vor allem von grossen Pharmakonzernen für ihren eigenen Bedarf hergestellt wurden. Darüber hinaus gab es nur eine begrenzte Anzahl spezialisierter Anbieter wie Ypsomed, die Design- und Fertigungskapazitäten anboten. In dieser Phase gab es nur wenige Vorschriften, und der Schwerpunkt lag auf einfachen Lösungen, die den etablierten Standard, d.h. Fläschchen und Spritzen, in Bezug auf Benutzerfreundlichkeit und Genauigkeit übertreffen konnten.

Von wiederverwendbaren Systemen zu vorgefüllten Geräten

Als sich der Markt in den frühen 2000er Jahren entwickelte, wurde die Benutzerfreundlichkeit zu einem wichtigen Designaspekt, und es wurden praktische, vorgefüllte Pen-Injektoren auf den Markt gebracht, um die Bedürfnisse einer explodierenden Zahl von insulinabhängigen Typ-2-Diabetikerinnen und Diabetikern mit synthetischem Insulin der zweiten Generation zu erfüllen. Im gleichen Zeitraum wurden auch die ersten Autoinjektoren für die Verabreichung von TNF-alpha-hemmenden monoklonalen Antikörpern erfolgreich eingeführt und in steigenden Stückzahlen verkauft.

Die grossen Pharmakonzerne begannen, entweder umfangreiche eigene Produktionskapazitäten aufzubauen oder mit einem wachsenden Netz von Auftragsherstellern zusammenzuarbeiten, die mehrere Produktionslinien für dasselbe Produkt betreiben. Gleichzeitig wurde deutlich, dass der herkömmliche Ansatz zur Entwicklung, Industrialisierung und Herstellung von Selbstinjektionsgeräten, d. h. die Entwicklung eines massgeschneiderten Geräts für jedes Medikament, nicht schnell genug war, um die gewünschte Markteinführung zu gewährleisten, zu teuer und angesichts der Abnutzungsrate in den Medikamentenpipelines auch zu riskant.

Der Wechsel zur plattformbasierten Entwicklung

Bereits 2010 hat Ypsomed deshalb ihren Plattform-Ansatz eingeführt, der vorentwickelte, produktionsfertige Geräte mit einem flexiblen und gemeinsamen Produktionsaufbau anbietet (Abbildung 1). Mit solchen Plattformen konnten die Hauptnachteile des traditionellen Ansatzes gemildert und die Zeit bis zur Klinik sowie die Zeit bis zur Markteinführung eines Medikaments in einem Selbstinjektionsgerät zu einem Bruchteil der Kosten einer massgeschneiderten Entwicklung erheblich verkürzt werden. Damit wurde die Zugangsbarriere zu modernen Selbstinjektionsgeräten gesenkt, was auch der aufstrebenden Biosimilars-Industrie neue Möglichkeiten eröffnete. Heutzutage sind Plattformen ein etabliertes Geschäfts- und Produktionsmodell, das eine vernetzte Industrie aus Beratungsunternehmen, Designfirmen, Geräteherstellern, Lieferanten von Produktionsanlagen, Primärbehältern und Auftragsherstellern hervorgebracht hat.

Dennoch gibt es nach wie vor Herausforderungen in Bezug auf die Flexibilität der Herstellung, die Geschwindigkeit der Skalierung und die Kontinuität der Versorgung, die spezifische Lösungen auf verschiedenen Ebenen erfordern. Denn wie schon seit der Zulassung des ersten rekombinanten Insulins durch die FDA im Jahr 1982 sind die Patienten letztlich darauf angewiesen, dass ihre Apotheke die benötigten Arzneimittel jederzeit vorrätig hat.

Bewältigung der Herausforderungen in Bezug auf Flexibilität und Skalierbarkeit

Bei Konsumgütern und Autos ist die "Losgrösse eins" oder das vollständig individualisierte Produkt zum heiligen Gral geworden und hat die allgemeinen Erwartungen geprägt. Bei der Herstellung von Arzneimitteln handelt es sich jedoch traditionell um ein Massengeschäft, das durch Chargenproduktion und hohe Vorabinvestitionen in hochspezialisierte Anlagen für ein einziges Produkt bestimmt ist.

Das Gleiche gilt für die Herstellung medizinischer Geräte, die Werkzeuge und Montagevorrichtungen mit langen Vorlaufzeiten erfordern. Beide Faktoren sprechen gegen eine flexible Fertigung, d. h. die Herstellung verschiedener Produkte oder Produktvarianten in variablen Losgrössen auf derselben Produktionslinie. Die Anpassung der Losgrössen ist zwar im Prinzip einfach, kann aber die Frage nach der Wirtschaftlichkeit aufwerfen, wenn das Verhältnis zwischen Losgrössen und Ausstoss der Linie weit auseinander liegt.

Die für klinische Studien erforderliche Mengenflexibilität, z. B. bei geringen Mengen mehrerer Produktvarianten für unterschiedliche Dosierungsstärken, muss also durch eine Anlage mit entsprechend hoher Flexibilität und begrenztem Ausstoss unterstützt werden. Komplexer zu handhaben ist jedoch die Variantenflexibilität, die die Herstellung mehrerer Produktvarianten auf derselben hochautomatisierten Produktionslinie ermöglicht. Diese Flexibilität muss in das Design des Verabreichungsgeräts eingebaut werden, indem ein erwarteter Parameterraum berücksichtigt wird, der alle potenziellen Arzneimittel abdeckt, und indem es für eine breite Anwenderpopulation mit einer Reihe von Eigenschaften konzipiert wird. Das Gerät wird dann aus Komponenten konfiguriert, die Teil der Produktplattform sind, und auf dieser flexiblen Linie hergestellt.

Robuste Prozesse und eine umfassende Kontrollstrategie, die mit den nachgelagerten Prozessen verzahnt ist, stellen sicher, dass jede Produktionskampagne die gewünschte Produktvariante mit den richtigen Spezifikationen hervorbringt.

Die Geschwindigkeit der Massstabsvergrösserung ist seit langem ein Anliegen der Branche, das oft mit mässigem Risiko durch den Aufbau einer Anfangskapazität auf der Grundlage geprüfter Marktannahmen gelöst werden kann. Auch wenn es sich bei einer Fertigungslinie für ein Gerät zur Selbstinjektion um ein komplexes Beschaffungsobjekt handelt, das je nach Leistung zwischen 1,5 und 3 Jahren braucht, um in Betrieb genommen zu werden, hat sich die zeitliche Staffelung des Scale-up entsprechend der Nachfrageentwicklung in der Vergangenheit vergleichsweise bewährt. Wie jedoch das dynamische Wachstum durch die massenhafte Einführung von Adipositas-Behandlungen gezeigt hat, ist dies nicht mehr schnell genug. Der Scale-up muss viel schneller erfolgen, was einen mutigeren Ansatz erfordert, d. h. eine frühere und massivere Kapitalausstattung, auch angesichts der ungewissen Marktakzeptanz des Medikaments.

Bei Ypsomed hat man sich in letzter Zeit von der Annahme verabschiedet, dass schnelllaufende Montagelinien „One-Trick-Ponys“ sein müssen, die auf die Herstellung einer einzigen Produktvariante ausgerichtet sind, und ist stattdessen zu einem flexibleren Aufbau übergegangen, der es ermöglicht, schnelllaufende Linien in akzeptablen Zeiträumen auf andere Produkte umzurüsten, wodurch das Risiko des Aufbaus von Kapazitäten für eine einzige Anlage verringert wird (Abbildung 2).

Dieser Denkprozess wurde von verschiedenen Akteuren im Wertschöpfungsnetzwerk vorangetrieben und unterstreicht die Notwendigkeit einer engen Zusammenarbeit innerhalb der Branche. Dieses Bedürfnis nach engerer Zusammenarbeit hat auch die Art und Weise geprägt, wie Ypsomed mit ihrem erweiterten Ökosystem im Bereich der Herstellung zusammenarbeitet.

In den letzten Jahrzehnten hat sich ein strategisches Netzwerk von Partnern herausgebildet, darunter Hersteller von Primärbehältern, Anbieter von Abfüllanlagen und CMOs für die Endmontage. Diese langjährigen Kooperationen erstrecken sich über Nordamerika, Europa und Asien und unterstützen sowohl die klinische als auch die kommerzielle Versorgung. Durch die Zusammenarbeit mit vertrauenswürdigen Partnern, die übereinstimmende Qualitäts- und Leistungsstandards haben, ist Ypsomed in der Lage, ihre eigenen Produktionskapazitäten durch zusätzliche Kapazitäten und Flexibilität zu ergänzen, was letztlich dazu beiträgt, die Fristen zu verkürzen und die Komplexität bei der Entwicklung und Lieferung von Kombinationsprodukten zu bewältigen (Abbildung 3).

Aufbau einer widerstandsfähigen Lieferkette in einer volatilen Welt

Flexible Designs und schnelle, flexible Linien sind zwar notwendig, um den heutigen Anforderungen an die Lieferkette für Selbstinjektionsgeräte gerecht zu werden, aber sie reichen keineswegs aus. Die jüngste Pandemie, die Auswirkungen des Krieges in der Ukraine und der Nachfrageschub aufgrund der Adipositas-Behandlungen haben deutlich gemacht, dass robuste Lieferketten eingerichtet werden müssen, die mit raschen Nachfrageänderungen, vorübergehenden Unterbrechungen und Engpässen bei Rohstoffen, Komponenten und Ausrüstung fertig werden.

Beim Aufbau einer widerstandsfähigen und effizienten Lieferkette kommt es darauf an, Redundanz und Überkapazitäten mit der Nachfrage in Einklang zu bringen und mehrere Quellen für Rohstoffe und Komponenten zu verwalten. Für ein Pharmaunternehmen kann es verlockend sein, eine vollständig redundante, geografisch verteilte Lieferkette zu verlangen, die auf Anlagen von mehreren Anbietern mit Materialien und Komponenten aus mehreren Quellen basiert. Es versteht sich von selbst, dass dies oft zu weit geht und nur selten zu einer wirtschaftlich tragfähigen Lösung für ein Selbstinjektionsgerät führen wird.

Bei Ypsomed setzen wir auf Montagelinien mit unterschiedlichen Kapazitäten, in der Regel von verschiedenen Anbietern, die sich an unterschiedlichen Standorten befinden. Auf diese Weise können wir die geografische Verteilung und die Vielfalt der Anlagen vernünftig erreichen und gleichzeitig sicherstellen, dass die Prozesse leicht übertragen werden können, z. B. von unseren führenden Standorten in der Schweiz zu unseren neuen Betrieben in Deutschland, China und schliesslich in den USA (Abbildung 4, Abbildung 5).