Ian Thompson führt uns durch die jüngste Geschichte der Diabetes- und Adipositastherapeutika, die innovativen Peptidhormonmoleküle, die in den letzten 10-20 Jahren auf den Markt gekommen sind, und die ebenso innovativen Geräte, die zu ihrer Verabreichung entwickelt wurden. Ypsomed ist als führende Entwicklerin von Pens und Autoinjektoren ideal positioniert und verfügt über eine wachsende Produktionsbasis, um die Bedürfnisse von Pharmakunden weltweit zu erfüllen.

Das Aufkommen der „Diabesität“

Bei Menschen aller Altersgruppen steigt das Risiko, an Typ-2-Diabetes (T2D) zu erkranken, mit zunehmendem Körpergewicht, und die Prävalenz sowohl von Adipositas als auch von T2D hat in den reichen Ländern und in den Entwicklungsländern seit den 1980er Jahren kontinuierlich zugenommen. Dies gilt insbesondere für die USA, wo 35 % der Bevölkerung fettleibig sind, während die Raten in Europa je nach Land zwischen 10 und 25 % liegen. Heute gibt es weltweit etwa 500 Millionen Menschen mit T2D und etwa 1'000 Millionen mit Adipositas. Während etwa 50 Millionen Menschen oder 10 % der T2D-Patienten insulinabhängig sind und der Höhepunkt der T2D-Diagnose im Alter von etwa 50 Jahren erreicht wird, überschneiden sich die T2D- und Adipositas-Populationen je nach Land zu 15-30 %. Das bedeutet, dass es viele fettleibige Menschen gibt, die mit zunehmendem Alter potenziell insulinabhängig werden. In Anbetracht dieser Zahlen bietet sich eine enorme Chance, Adipositas zu behandeln und damit den weiteren Anstieg der Zahl der Menschen, die an T2D und anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen leiden, deutlich zu verringern.

Fettleibigkeit wird mittlerweile als Krankheit anerkannt, die das Risiko für Begleiterkrankungen wie Herzkrankheiten, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Demenz, Krebs und Lebererkrankungen sowie Typ-2-Diabetes (T2D) erhöht. Die Gesamtkosten für Gesundheitssysteme zur Behandlung dieser Erkrankungen sind erheblich, und es besteht ein enormes Potenzial, die Gesundheitsausgaben zu senken, indem das allgemeine Niveau von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes reduziert wird. Der Begriff „Diabesität“ wird verwendet, um die kombinierten negativen gesundheitlichen Auswirkungen von Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes / Diabetes mellitus zu beschreiben. Er wurde in den 1970er-Jahren von Sims et al. geprägt, um die sehr enge pathophysiologische Verbindung zwischen Diabetes und Übergewicht zu verdeutlichen. Viszerale Adipositas, die zu Insulinresistenz führt, gilt als der vermutete Mechanismus bei der Entstehung von Diabesität, die schließlich zu insulinabhängigem Typ-2-Diabetes führt.

How can the treatment of obesity help reduce the number of people developing Type 2 diabetes and other life-threatening conditions?

Der Aufstieg der GLP-1-Rezeptor-Agonisten / Inkretin-Mimetika zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und mittlerweile auch von Fettleibigkeit.

Zusammen mit neueren oralen Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, wie den DPP-IV-Hemmern und SGLT-2-Inhibitoren, wird die Wirkstoffklasse der GLP-1 (glucagon-like peptide)-Rezeptor-Agonisten verschrieben, um Typ-2-Diabetes zu bekämpfen und das Fortschreiten der Erkrankung hin zur Insulinabhängigkeit zu verlangsamen. Die Kommerzialisierung der GLP-1-Rezeptor-Agonisten bzw. Inkretin-Mimetika, die die Reaktion des GLP-1-Rezeptors verstärken, begann vor fast 20 Jahren mit der Einführung von Exenatid/Byetta als zweimal täglich zu injizierendes Präparat im Jahr 2005 und Liraglutid/Victoza als tägliche Injektion im Jahr 2010. Die wöchentlichen Formulierungen wurden vor etwa zehn Jahren eingeführt, doch es war die Markteinführung flüssig-stabiler wöchentlicher Präparate – wie Dulaglutid/Trulicity im Jahr 2014, Semaglutid/Ozempic im Jahr 2017 und Tirzepatid/Mounjaro im Jahr 2022 – die die Behandlung von Typ-2-Diabetes grundlegend verändert.

Die Entwicklung der GLP-1-Wirkstoffe beschränkte sich nicht nur auf die Behandlung von Typ-2-Diabetes, sondern erstreckt sich inzwischen auch auf die Behandlung von Fettleibigkeit – typischerweise in höheren Dosierungen. Nach der Zulassung der täglich zu injizierenden Liraglutid/Saxenda im Jahr 2014 zur Behandlung von Fettleibigkeit in ausgewählten Patientengruppen stehen nun die beiden führenden GLP-1-Wirkstoffe Semaglutid/Wegovy (2021) und Tirzepatid/Zepbound (2023) im Begriff, die Adipositastherapie grundlegend zu verändern. Heute werden etwa 15 Millionen Patienten mit Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit bereits mit GLP-1-Wirkstoffen behandelt, und diese Zahl wird voraussichtlich in den nächsten 10 Jahren auf mehr als 60 Millionen Patienten ansteigen. Diese Zahl ist daher größer als die derzeitige Patientenzahl von etwa 50 Millionen insulinabhängigen Typ-2-Diabetes-Patienten.

Insulinpens für Peptidhormontherapien

Die Entwicklung von Pens für die Selbstinjektion, die im Wesentlichen „kartuschenbasierte“ variable Dosierungs- und Mehrfachdosierungs-Spritzen sind, fiel mit der Entwicklung von Peptidhormonen und ihren häufigen täglichen Injektionen zusammen, nämlich Insulin, hGH (humanes Wachstumshormon), FSH (follikelstimulierendes Hormon), PTH (Parathormon) und schließlich GLP-1. Wiederverwendbare Pens, die in den 1980er Jahren eingeführt wurden, entwickelten sich in den 2000er Jahren zu bequemeren, vorgefüllten Pens, wobei die meisten Pens heute für Diabetiker verwendet werden: T1D (Typ-1-Diabetes) und T2D sowie die wachsende Nachfrage nach GLP-1-basierten injizierbaren Medikamenten. Heute werden jährlich über 12 Millionen wiederverwendbare Pens und über 1,7 Milliarden vorgefüllte Pens verkauft, wobei die Mehrheit immer noch für Insulin verwendet wird. GLP-1-Wirkstoffe sind nun für das zusätzliche Wachstum der Nachfrage nach Pens verantwortlich.

Alle Peptidhormone haben ein niedriges Molekulargewicht zwischen 3-30 kDalton und sind im Allgemeinen als konservierte Formulierungen für die Verwendung in Mehrdosenpens erhältlich. Basierend auf täglichen Injektionen beträgt die Haltbarkeit der meisten Peptidhormone wie Insulin und hGH bis zu 28 Tage. Mit der Entwicklung von langwirksamen Peptidhormonen, die wöchentlich injiziert werden, wie GLP-1, hGH und bald auch Insulin, wurde die Haltbarkeit einiger dieser Medikamente auf bis zu 56 Tage verlängert. Die Tatsache, dass einige GLP-1-Wirkstoffe wie Semaglutid in konservierter Formulierung erhältlich sind, bedeutet, dass Pens eine Option für die GLP-1-Wirkstofffamilie darstellen.

Insulinpens verbessern die Verabreichung und Wirksamkeit von Peptidhormontherapien und sind für eine breite Palette von Injektionsregimen für tägliche und wöchentliche Dosierungen geeignet.

2-Phasen-Autoinjektoren für Antikörpertherapien und GLP-1s

Autoinjektoren, wie der Name schon vermuten lässt, setzen die Nadel automatisch und führen die Injektion durch. Autoinjektoren sind in der Regel federbetrieben und meist für die Verwendung mit vorgespannten, vorgefüllten Spritzen mit Nadel konzipiert. Ideal ist, dass das Medikament flüssig-stabil ist und die gesamte Dosis injiziert wird. Die Notwendigkeit, eine Teildosis mit einer vorgefüllten Spritze zu injizieren, ist eher selten. Wenn unterschiedliche Dosen benötigt werden, ist es bevorzugt, Spritzen mit unterschiedlichen Füllmengen oder Konzentrationen anzubieten. Autoinjektoren wurden in den 1970er Jahren für den militärischen und Notfalleinsatz eingeführt, und wiederverwendbare Autoinjektoren kamen in den 1990er Jahren für häufig injizierte, peptidbasierte Interferone zur Behandlung von MS (Multiple Sklerose) auf den Markt.

Mit der Einführung von wöchentlichen und alle zwei Wochen verabreichten, antikörperbasierten Therapien wie den TNF-Inhibitoren (Tumornekrosefaktor) zur Behandlung von rheumatoider Arthritis (RA) im Jahr 2006, wie Adalimumab/Humira und Etanercept/Enbrel, wurde der Markt für vorgefüllte Autoinjektoren geboren. Die heutigen 2-Phasen-Autoinjektoren mit manueller Nadelsetzung wurden anschließend 10 Jahre später, im Jahr 2016, auf den Markt gebracht. Sie sind knopf- und kleiner, weniger komplex als die Autoinjektoren der ersten Generation. Heute sind über 70 verschiedene Medikamente in vorgefüllten Autoinjektoren auf dem Markt erhältlich, mit einer jährlichen Gesamtzahl von mehr als 450 Millionen Einheiten. In den letzten 7 Jahren wurden mehr als 30 neue Geräte auf den Markt gebracht, und fast alle davon sind 2-Phasen-Push-on-Skin-Geräte. Der größte Anteil der vermarkteten Autoinjektoren wird bereits für eine Handvoll GLP-1-Therapien verkauft, die hauptsächlich von den beiden Marktführern Novo Nordisk und Eli Lilly dominiert und kontrolliert werden.

Weiterentwicklung von Inkretinen und anderen Peptidhormonen: Dual- und Triple-Agonisten.

Der dynamische Markt für GLP-1-Wirkstoffe zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit wächst exponentiell und wird in Zukunft noch spannender, da immer mehr Moleküle von einer breiten Palette pharmazeutischer Unternehmen in Entwicklung sind. GLP-1 gehört zu den Inkretinen, einer Gruppe von Stoffwechselhormonen, die eine Senkung des Blutzuckerspiegels stimulieren.Inkretine werden nach dem Essen freigesetzt und verstärken die Insulinsekretion aus den Beta-Zellen der Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse durch einen blutzuckerabhängigen Mechanismus. Die Hauptinkretine sind GLP-1 und GIP (gastrisches Inhibitor-Peptid), die die aktiven Ziele einiger neuer Dual-Agonisten wie Tirzepatid/Mounjaro/Zepbound sind. Weitere Peptidhormon-Ziele, die im Rahmen von Dual- und Triple-Agonisten-Molekülen entwickelt werden, umfassen Glucagon, IAPP (Amylin oder Insel-Amyloid-Peptid) und Calcitonin.

Novo Nordisk und Eli Lilly haben eindeutig eine dominante Position und eine Skaleneffizienz bei Medikamenten zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit. Neue Dual- und Triple-Inkretin-Agonisten befinden sich sowohl in den Entwicklungsprogrammen beider Unternehmen als auch bei anderen Unternehmen, die in den Markt eintreten möchten. In den nächsten Jahren werden auch neue orale Medikamente auf den Markt kommen, die Novo’s Rybelsus ergänzen, darunter neue orale Gliprone, mit einer voraussichtlichen Zulassung ab 2027. Die neue Glipron-Klasse ist ein nicht-peptidischer GLP-1-Rezeptor-Agonist, der einfacher herzustellen ist als die GLP-1-Agonisten auf dem Markt und voraussichtlich kostengünstiger sein wird. Wie sich diese oralen Medikamente auf die Verwendung von Injektionspräparaten auswirken werden, ist noch unklar.

Ypsomed ist perfekt positioniert mit dem breitesten Portfolio an Selbstinjektions-Plattformprodukten.

Ypsomeds umfassendes Portfolio an Pen- und Autoinjektor-Plattformen, einschließlich UnoPen und YpsoMate, ist ideal positioniert, um die wachsende Nachfrage nach Peptidhormonen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit zu unterstützen. Ypsomed baut seine weltweite Fertigungsstruktur in der Schweiz, Deutschland und China aus, und Fertigungsoptionen in den USA werden derzeit geprüft. Darüber hinaus führt Ypsomed laufende Entwicklungsprojekte mit einer Reihe von Unternehmen im Bereich der Peptidhormone durch und entwickelt Geräte der nächsten Generation, um die Bedürfnisse von Patienten mit Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit besser zu erfüllen.

Ypsomeds Fertigungsstruktur für UnoPen und YpsoMate unterstützt das weltweite Wachstum neuer Behandlungen für Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit.